Nonostante una reazione non proprio esaltante da parte della critica e lo scontento di molti fan del videogioco originale, il primo Resident Evil è stato un successo commerciale di tutto rispetto, tanto da portare ad un sequel nel 2004. Paul W. S. Anderson, regista e sceneggiatore del primo film, realizza lo script, affidandone la realizzazione ad Alexander Witt, non potendo dirigere di persona il film poiché impegnato nelle riprese di Alien vs. Predator. Ne uscirà fuori il film migliore della serie, nonché il più simile, per atmosfere e svolgimento, ai videogiochi per PlayStation: Resident Evil Apocalypse.
Alice (Milla Jovovich), riuscita a scappare dall'Alveare, viene catturata dalla Umbrella, che conduce esperimenti su di lei mentre al contempo tenta di arginare il Virus-T, causa delle disumane mutazioni con cui Alice è venuta a contatto. Dall'alto della sua potenza economica, la Umbrella manovra l'evacuazione della città ma si ritrova costretta, ad un certo punto, a mettere Raccoon City sotto quarantena. Alice, scappata dai laboratori grazie ai suoi nuovi poteri ESP, tenterà la fuga dalla città e il salvataggio di alcune vite umane, aiutata in questo dalla poliziotta in congedo Jill Valentine (Sienna Guillory) e da Carlos Oliveira (Oded Fehr), mercenario della Umbrella. L'unica speranza di salvezza sembra accettare le condizioni del Dottor Charles Ashcroft (Jared Harris), che vuole che venga salvata la sua figlioletta dal marasma mutante che si sta scatenando in città in cambio di un passaggio sul suo elicottero riservato. Nel frattempo, però, la Umbrella ha inviato il terribile Nemesis (Matthew G. Taylor) sulle tracce di Alice...
Resosi probabilmente conto della distanza fra il suo Resident evil e quello originale Capcom, e volendo accontentare i fan del gioco, Anderson riporta la storia su binari più conosciuti, attingendo a piene mani dal plot di RE 2 e 3 pur mantenendo un'impronta personale. Il resto lo fa, in maniera più che ottimale, Witt, che recupera le atmosfere dei già citati secondo e terzo capitolo videoludico infarcendo la pellicola di puntuali riferimenti anche all'episodio per Dreamcast, RE: Code Veronica. Il feeling, stavolta, è quello giusto, e il tutto ricorda il gioco non solo nella fotografia e nell'accuratezza di costumi e location, ma addirittura nelle inquadrature, nelle dinamiche di incontri e fatti e in alcune piccole chicche squisitamente citazioniste. Grande spazio viene dato al personaggio di Jill, splendidamente portato su schermo dalla Guillory che più di una volta ruba la scena ad una Jovovich comunque in splendida forma e forte dei suoi nuovi “superpoteri”. Nonostante un paio di ingenuità nella trama (anche in riferimento al gioco originale), il film intriga e sfrutta a dovere la maggior parte dei personaggi, coadiuvato da una fotografia volutamente meno “pulita” e asettica della prima pellicola e calando bene lo spettatore nella trama. Niente di epocale, sia chiaro, ma rimane comunque uno dei migliori esempi del genere.